Inicia su carrera de abogado en el bufete caraqueño de Felipe Fermín Paúl. A fines de 1809 y comienzos del año siguiente circulan en Caracas fuertes rumores contra el régimen español. Las autoridades sospechan que Gual es uno de los que clandestinamente esparcen noticias favorables a la causa de independencia de Hispanoamérica que desde Londres fomenta Francisco de Miranda. A fin de evitar ser enviado a España, Gual solicita y obtiene del gobernador y capitán general Vicente Emparan autorización para ir a ejercer el derecho a la isla de Trinidad, entonces bajo dominio de Inglaterra, pero permanece allí poco tiempo, pues regresa a Caracas a raíz de los acontecimientos del 19 de abril de 1810. Cuando Miranda (quien había mantenido correspondencia revolucionaria con Manuel y José Ignacio Gual años antes) vuelve de Europa en diciembre de ese año, Gual ejerce a su lado las funciones de secretario personal. Se afilia también a la Sociedad Patriótica de Caracas, cuya presidencia desempeñará 3 veces, y colabora en la redacción del periódico El Patriota de Venezuela.
En abril de 1811 es elegido síndico procurador del Concejo Municipal de Caracas y como tal, es uno de los firmantes del manifiesto que ese cuerpo (que entonces se llamaba Tribunal de Policía) dirige a la ciudadanía caraqueña al ser declarada por el Congreso la Independencia de Venezuela el 5 de julio de 1811. En enero del año siguiente, es elegido como uno de los representantes de la ciudad de Caracas a la legislatura provincial que se reúne el 24 de febrero de ese año. Cuando la Primera República entra en crisis a consecuencia del terremoto del 26 de marzo de 1812 y del avance de las fuerzas realistas de Domingo Monteverde, Gual está al lado de Miranda como persona de su confianza, y se halla presente cuando éste en La Victoria, recibe el 5 de julio la noticia del alzamiento realista dePuerto Cabello. Por aquellos días, Miranda había decidido enviar a Gual a Estados Unidos a fin de negociar el reconocimiento de la Independencia de Venezuela por el Gobierno de Washington y adquirir armas y municiones. Gual se hallaba todavía en La Guaira cuando se produce la prisión de Miranda en la noche del 30 al 31 de julio de 1812, hecho en el cual no participa. Logra refugiarse a bordo de un buque que lo conduce a Nueva York, de donde pasa a Washington D.C.. A fines de 1812, colabora con Manuel Palacio Fajardo en una misión similar del Gobierno republicano de Cartagena en la capital norteamericana, que suscita una serie de entrevistas con el presidente James Madison, el secretario de Estado James Monroe y otros funcionarios estadounidenses, las cuales no obstante, no arrojan un resultado favorable.
En 1813, Gual viaja a Cartagena donde se halla en julio del mismo año. Allí publica a partir de agosto el periódico El Observador Colombiano, en el cual hace campaña por la unidad de acción entre Venezuela y la Nueva Granada. En diciembre del mencionado año, es elegido para ocupar un puesto en la Legislatura provincial de Cartagena, y designado como presidente de una de sus secciones. En este cargo le toca firmar el decreto en el que se declara a Simón Bolívar Hijo Benemérito de Cartagena y es comisionado por el Gobierno para presentar personalmente dicho reconocimiento al Libertador en Caracas y al mismo tiempo, conferenciar con él sobre la creación de una confederación de Venezuela y el Estado de Cartagena (abril de 1814). No obstante, estos planes de confederación no llegan a concretarse debido al avance de las fuerzas de José Tomás Boves y las urgencias propias de la guerra. En junio de 1814, cuando la Segunda República está a punto de perecer, Bolívar encomienda a Gual una misión ante el almirante inglés de Barbados, que no tiene éxito. Sin embargo, Gual logra llegar a la isla danesa de Saint Thomas, de donde regresa a Cartagena fletando un buque con otros compatriotas en septiembre de 1814 y participa en la organización de la plaza.
En enero de 1815 asume el cargo de gobernador de estado de Cartagena. Cuando al poco tiempo Simón Bolívar llega a esta ciudad con su ejército, procedente de Bogotá, y se produce un enfrentamiento entre él y el jefe militar de la plaza, Manuel del Castillo, Gual trata de mediar y de reconciliarlos, pero sin lograrlo. Poco tiempo después, el gobierno de Cartagena lo nombra agente diplomático en Estados Unidos. Los 5 años de su permanencia en la república del norte (1815-1820), los dedicó a trabajar en pro de la causa independentista. En tal sentido, durante este tiempo ayuda a Bolívar a armar la Expedición de los Cayos (marzo-mayo de 1816), participa junto con el general Gregor MacGregor y el corsario francés Luis Aury, en la fracasada expedición de la isla de Amelia en la costa oriental de Florida donde logra redactar la constitución de la efímera República de Florida, (junio-diciembre de 1817). La armada de los Estados Unidos expulsan a los revolucionarios de Amelia y Gual viaja con la flotilla de Aury por diferentes puntos del Caribe (Haití, Jamaica), llegando, según afirma, hasta Buenos Aires (1818-1819).
