Newton comparte con Leibniz el crédito por el desarrollo del cálculo integral y diferencial, que utilizó para formular sus leyes de la física. También contribuyó en otras áreas de la matemática, desarrollando el teorema del binomio. El matemático y físico matemático Joseph Louis Lagrange (1736–1813), dijo que "Newton fue el más grande genio que ha existido y también el más afortunado dado que sólo se puede encontrar una vez un sistema que rija el mundo."
En 1664 se cerró provisionalmente la Universidad de Cambridge debido a la gran peste (bubónica), y Newton volvió a Woolsthorpe, donde paso un año y medio, durante ese tiempo hizo tres de sus grandes descubrimientos científicos. El primero fue el binomio de Newton y los elementos del cálculo diferencial, que llamaba fluxiones. Poco después dijo que “había encontrado el método inverso de las fluxiones”, es decir, el cálculo integral y e método para calcular las superficies encerradas en curvas como la hipérbole, y los volúmenes y de los sólidos. Años más tarde, cuando se publicaron sus hallazgos, hubo cierta duda acerca de si el matemático alemán Leibnitz era considerado el creador del cálculo diferencial. Al parecer ambos, independiente y casi simultáneamente, hicieron este notable descubrimiento.
Su segundo gran descubrimiento se relacionó con la Teoria de la Gravitación.
El tercer gran esfuerzo, correspondió a la esfera de la óptica y la refracción de la luz.
