Ante el fracaso de Solís en la búsqueda de la unión de los dos océanos, fue preparada otra expedición a instancias del rey Carlos I de España en la certeza de la consistencia de la información resultante de la expedición de Américo Vespucio, quien había demostrado que las tierras descubiertas no eran parte de Asia.
El nuevo emprendimiento fue encargado a Hernando de Magallanes mediando una capitulación en la que se lo nombraba Capitán General de la flota, como también Gobernador y Adelantado de las islas que descubriera, un porcentaje de los productos encontrados en el viaje y el título de caballeros de la orden de Santiago.
El 20 de setiembre de 1519 partieron de San Lucar de Barrameda con cinco naves y ciento sesenta y cinco tripulantes. El viaje se desarrolla con normalidad, llegando la expedición al Río de la Plata. Tras la exploración del río Uruguay se persuadieron de que aquello no podía ser el canal que estaban buscando por lo que prosiguieron su viaje hacia el sur hasta el puerto de San Julián, en donde acampan durante el invierno. El paraje inhóspito influyó en el ánimo de la tripulación y se produjo un motín que finalmente fue controlado y proseguido el viaje.
Llegado al punto más austral rodearon la isla que Magallanes bautizó como Tierra del Fuego, en razón de los fogones hechos por los indígenas que se divisaban en la costa. Allí comenzaron a introducirse en el estrecho que bautizó De Todos los Santos hoy rebautizado con su nombre, para finalmente ingresar al océano que denominó Pacífico, por las aguas calmas que le tocó navegar. Fueron recalando en diversas islas hasta llegar a la isla que denominó San Lázaro, hoy Filipinas en donde inicialmente trabó amistad con los indígenas, dando la relación un giro copernicano al intentar los europeos someter por la fuerza a los nativos. El rey de los Mactan, Lupulapu, con su ejército enfrentó a Magallanes perdiendo éste la vida en combate. Los europeos sobrevivientes finalmente huyeron, quedando así terminada la expedición aunque con la misión cumplida de haber encontrado el estrecho que une a los dos océanos.
